Studierea „metalelor creierului” poate ajuta la înțelegerea mai bună a bolii?

Bolile neurodegenerative se caracterizează printr-o deteriorare progresivă a neuronilor, ducând la disfuncții ale sistemului nervos și la o pierdere treptată a abilităților cognitive și/sau motorii. Boala Alzheimer este cea mai comună formă a acestor patologii.

Deși acesta din urmă are un impact major asupra societății și un cost în societățile noastre îmbătrânite, s-au înregistrat foarte puține progrese din punct de vedere terapeutic, în ciuda eforturilor semnificative în cercetarea clinică. Acest aparent paradox ar putea proveni dintr-o înțelegere încă parțială a mecanismelor sale moleculare.

Încercăm să aruncăm o lumină originală asupra acestui subiect, concentrându-ne pe alterarea distribuției „metalelor” în creier, care ar putea favoriza degenerarea și moartea neuronilor. Din motive de simplitate, folosim termenul „metale” pentru a ne referi la ionii metalici derivați din zinc Zn (II), cupru Cu (I/II) și fier Fe (II/III).

O origine încă greșit înțeleasă

Încă din 1907, lucrarea inițială a lui Alois Alzheimer a scos în evidență existența așa-numitelor plăci „amiloide” (depozit de proteine ​​agregate) în creierul unui pacient decedat care suferise de demență caracteristică bolii care ulterior avea să-și poarte ea. Nume. Dar mai mult de un secol mai târziu, multe aspecte ale bolii rămân în umbră.

Aceste plăci de amiloid rezultă din agregarea proteinelor numite Amyloid-β (Aβ), identificate de George Glenner și Caine Wong (Universitatea din California) în 1984, apoi din acumularea lor. Agregarea este fenomenul prin care se unesc pentru a forma seturi foarte stabile. Proteinele Aβ provin din scindarea unei proteine ​​mai lungi, înrudite, numită „proteina precursor amiloid” (APP). Funcțiile APP, ca și cele ale Ap, rămân în mare parte necunoscute și parțial înțelese.

Așa-numita teorie „amiloid” conform căreia boala Alzheimer este cauzată de prezența acestor faimoase plăci de amiloid în creier a fost formulată inițial de geneticianul John Hardy (University College London) și neurobiologul Gerald Higgins (National Institute on Aging) în 1992. Dar contribuția reală a agregatelor proteice în evoluția bolii rămâne astăzi supusă dezbaterii.

Plăcile de amiloid (aici în fuchsia), formate din proteine ​​lipite între celulele creierului, pot fi prezente în creierul pacienților cu Alzheimer – Pics56 CC BY-SA 4.0

De asemenea, este formulată o altă teorie, de această dată implicând o agregare intracelulară anormală a proteinei Tau. Acestea din urmă, asociate cu microtubuli (care participă la formarea scheletului celular) și reglarea dinamicii lor de formare și deformare, pot duce la încurcături fibroase capabile să se răspândească de la un neuron la altul și la întregul creier.

De obicei, Tau primește un grup chimic numit fosfat pentru a-și regla funcțiile celulare. Cu toate acestea, în anumite condiții, Tau este încărcat cu mult prea mulți fosfați, ceea ce îi va promova agregarea și va induce o pierdere a funcției și, în cele din urmă, moartea neuronală.

Aceste două teorii, „amiloid” și „Tau”, au dus la dezvoltarea a numeroase proiecte de cercetare pentru dezvoltarea medicamentelor… care, deocamdată, rămân ineficiente. Multe se bazează de fapt pe utilizarea modelelor animale transgenice (modificate genetic) sau a proteinelor sintetice care reproduc imperfect patologia umană.

Mai mult, știm acum că plăcile de amiloid pot fi prezente în creierul pacienților care nu suferă de demență și, dimpotrivă, să lipsească (sau aproape) la pacienții care au suferit de demență. Pe scurt, nu pare să existe o corelație strânsă între cantitatea de plăci de amiloid și severitatea simptomelor bolii.

Prin urmare, acum pare important și urgent să luăm în considerare boala Alzheimer nu mai sub o singură ipoteză, ci să o considerăm sub un aspect multifactorial.

Luați în considerare noile abordări

Unul dintre primele argumente în favoarea abordării multifactoriale vine din studiile genetice care au făcut posibilă evidențierea genelor de susceptibilitate la boală, adică gene ale căror variante pot crește sau scădea riscul de a dezvolta această boală. patologie. Prima și principala este varianta 4 a genei APOE (APOE4) care codifică apolipoproteina E (implicată în transportul lipidelor).

De atunci, studii suplimentare au făcut posibilă extinderea numărului de gene ale căror variații trebuie luate în considerare. Interesant este că multe se referă la metabolismul lipidic, care ar putea reprezenta o axă de cercetare complementară cercetării asupra Ap și Tau.

Dintre ipotezele suplimentare, mai putem cita disfuncțiile ciclului neurotransmițătorilor, ale cascadei mitocondriale, dar se țin cont și de patologii precum diabetul, care sunt asociate cu un risc crescut de apariție a bolii.

După cum am indicat în preambul, laboratoarele noastre lucrează la o ipoteză complementară, încă puțin studiată în aspectele sale terapeutice, și care se referă la o alterare în reglarea metalelor. Fierul, cuprul și zincul sunt într-adevăr toți micronutrienți esențiali pentru sănătate; un dezechilibru în concentrațiile lor în organismul nostru este incompatibil cu buna funcționare a acestuia.

Boala Alzheimer este multifactorială.  După proteinele amiloide β și Tau, metalele, inclusiv cuprul, par a fi o cale importantă de cercetare și o posibilă țintă terapeutică viitoare.
Boala Alzheimer este multifactorială. După proteinele amiloide β și Tau, metalele, inclusiv cuprul, par a fi o cale importantă de cercetare și o posibilă țintă terapeutică viitoare – Christelle Hureau / Cordis

Ipoteza anomaliei metalice

Modelul nostru se bazează pe observarea unei modificări în localizarea în creier a anumitor metale, în principal zinc (Zn), fier (Fe) și cupru (Cu), și pe faptul că Aβ este capabil să se lege de acesta, ceea ce promovează agregarea. În plus, fierul sau cuprul legat de Aβ sunt, de asemenea, capabili să promoveze producerea de molecule reactive de oxigen, în principal radicali liberi, care sunt toxice dacă nu letale pentru neuroni. Acest tip de toxicitate este cunoscut și sub denumirea de „stres oxidativ” și este observat în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer.

Mai multe studii au arătat concentrații diferite de metal (Cu, Zn și Fe) între pacienții sănătoși și cei bolnavi. Dincolo de concentrațiile la nivel global ale creierului, ceea ce contează este distribuția metalelor între mediul extra și cel intracelular.

Deși nivelurile cerebrale ale acestor trei metale sunt afectate, cuprul a fost ales ca țintă terapeutică preferată deoarece, fiind găsit în principal sub formă de nanoparticule, poate participa la stresul oxidativ spre deosebire de celelalte două.

Până în prezent, au fost efectuate două studii clinice pentru a restabili homeostazia metalelor (echilibrul lor intern bun), dar acestea au trebuit oprite din cauza lipsei de specificitate și puritate a moleculelor testate pentru transportul lor.

Pentru a depăși aceste probleme, am proiectat o nouă moleculă capabilă să transporte în mod specific cuprul. Nu numai că se leagă foarte preferențial cu acest metal, dar este și capabil să-l extragă din Ap. De asemenea, oprește producția de specii reactive de oxigen și readuce cuprul în interiorul celulelor neuronale, unde este utilizat în mod normal de diferite proteine ​​și enzime pentru funcționarea lor fiziologică adecvată.

Această moleculă, capabilă să deplaseze cuprul din exterior, acolo unde este dăunător pentru interiorul celulei acolo unde este nevoie, reprezintă, prin urmare, un nou instrument valoros în cercetarea de bază. Va permite o mai bună înțelegere a implicațiilor unei dereglări a cantităților de cupru în boala Alzheimer și, în plus, prezintă potențiale aplicații terapeutice prin repoziționarea corectă a acestuia.

Înainte de a lua în considerare utilizarea sa terapeutică, ne continuăm munca pe modele mai integrate, cum ar fi secțiuni hipocampale tridimensionale ale creierului de șoarece. Aceste modele fac posibilă studierea mai bună a impactului degenerării neuronale într-un model care a păstrat organizarea spațială a acestei zone majore a creierului.

Speranțe pentru mâine

În concluzie, pentru o boală multifactorială precum boala Alzheimer este necesar să ne concentrăm pe mai multe ținte terapeutice proteinele Aβ, Tau, metale… Și asta, cât mai devreme în instaurarea bolii pentru a realiza o îmbunătățire a manifestari clinice.

În acest context, am dezvoltat o nouă moleculă capabilă să transfere excesul de cupru extracelular în interiorul celulei care îi lipsește. Acest lucru vizează mai mulți factori, agregarea Ap modulată de metale, producerea de specii reactive de oxigen prin cuprul legat de Ap toxic pentru neuroni și lipsa cuprului intracelular care afectează buna funcționare celulară.

Acest articol este produs de The Conversation și găzduit de 20 Minutes.

Add Comment